FENa vs FEUrea: quale usare quando il paziente assume diuretici

Perché i diuretici falsano la FENa

La FENa si basa sul fatto che i tubuli riassorbono quasi tutto il sodio filtrato quando il rene è ipoperfuso, ed è per questo che nel 1976 Espinel trovò valori inferiori all'1% nell'azotemia prerenale. I diuretici spezzano questo legame. Bloccano direttamente il riassorbimento tubulare del sodio, quindi il sodio compare nelle urine qualunque sia lo stato volemico del paziente, e un paziente prerenale può avere una FENa ben superiore all'1%. Carvounis e colleghi hanno misurato l'entità di questo effetto nel loro studio del 2002 su Kidney International, su 102 episodi di insufficienza renale acuta. Tra 50 pazienti con azotemia prerenale che non avevano ricevuto diuretici, il 92% aveva una FENa inferiore all'1%. Tra 27 pazienti con azotemia prerenale che avevano ricevuto diuretici, solo il 48%. Gotfried e colleghi osservano nella loro revisione del 2012 che ciò è frequente nei pazienti con scompenso cardiaco e cirrosi, che spesso assumono diuretici mentre il loro volume circolante efficace è ridotto, cioè proprio quando si pone il quesito del danno prerenale.

Come funziona la frazione di escrezione dell'urea

La frazione di escrezione dell'urea, o FEUrea, ha la stessa struttura della FENa con l'urea al posto del sodio: urea urinaria per creatinina plasmatica, divisa per urea plasmatica per creatinina urinaria, per 100. Kaplan e Kohn la proposero sull'American Journal of Nephrology nel 1992, perché i diuretici assunti in precedenza compromettono la FENa mentre l'escrezione di urea continua a seguire lo stato volemico. L'urea viene riassorbita per diffusione facilitata attraverso i trasportatori dell'urea nel tubulo prossimale, nell'ansa di Henle e nel dotto collettore midollare; quando il volume è ridotto, l'ormone antidiuretico aumenta e viene escreta meno urea. Carvounis osservò che questo dipende soprattutto da forze passive ed è quindi meno influenzato dai diuretici. Una FEUrea pari o inferiore al 35% suggerisce una causa prerenale, il cut-off usato da Kaplan e Kohn e da Carvounis. La revisione di Gotfried aggiunge che una FEUrea superiore al 50% suggerisce una causa intrinseca, con valori intermedi indeterminati. L'urea deve essere nella stessa unità nelle urine e nel plasma, come azoto ureico in mg/dL oppure come urea in mmol/L.

La revisione di Gotfried elenca due limiti della FEUrea stessa. È meno efficace nei pazienti con infezione, perché le citochine interferiscono con i trasportatori dell'urea, e sia la FENa sia la FEUrea aumentano con l'età, il che rende i cut-off standard meno affidabili nelle persone anziane.

Cosa hanno rilevato gli studi sulla FEUrea

I primi studi sulla FEUrea erano incoraggianti, quelli successivi no. Kaplan e Kohn studiarono 6 pazienti in modo prospettico e 87 in modo retrospettivo e trovarono che una FEUrea bassa era un indice sensibile di ridotta perfusione renale nonostante i diuretici assunti in precedenza; nella sintesi di Gotfried, 39 pazienti su 40 trattati con diuretici avevano una FENa alta mentre la FEUrea era bassa in tutti. Carvounis confrontò poi i due indici in modo prospettico. La FEUrea media era del 27.9% nell'azotemia prerenale senza diuretici e del 24.5% con diuretici, contro il 58.6% nella necrosi tubulare acuta, e l'89% dei pazienti prerenali in terapia diuretica aveva una FEUrea pari o inferiore al 35%. Gli autori conclusero che una FEUrea bassa era più sensibile e specifica della FENa, soprattutto dopo i diuretici. Pépin e colleghi giunsero alla conclusione opposta nel 2007 su 99 pazienti: in terapia diuretica, la FEUrea aveva una sensibilità del 79% ma una specificità di solo il 33%, contro il 58% e l'81% della FENa.

Gli studi differiscono nel disegno. Carvounis studiò pazienti di terapia intensiva e li raggruppò in base alla diagnosi del nefrologo curante, mentre Pépin classificò il danno renale acuto transitorio e persistente in base al ritorno della creatinina al valore basale entro 7 giorni, e l'esposizione ai diuretici era variabile, quindi tra il diuretico e il campione di urina può essere trascorso molto tempo.

Cosa dicono le metanalisi su FENa vs FEUrea

Tre metanalisi inquadrano oggi la questione FENa vs FEUrea, e nessuna mostra la FEUrea come un chiaro sostituto. Abdelhafez e colleghi aggregarono 19 studi sulla FENa su CJASN nel 2022: con un cut-off dell'1% aveva una sensibilità del 90% e una specificità dell'82% per il danno intrinseco, che salivano al 95% e al 91% nei pazienti oligurici senza malattia renale cronica né diuretici, ma con una specificità che scendeva al 54% nei pazienti in terapia diuretica. Lo stesso gruppo aggregò nel 2024 11 studi sulla FEUrea con 1.108 pazienti. In quattro studi su 244 pazienti in terapia diuretica, la FEUrea aveva una sensibilità inferiore alla FENa per il danno intrinseco, 52% contro 92%, e una specificità superiore, 82% contro 44%. Gli autori conclusero che la FEUrea non è un'alternativa superiore nemmeno con i diuretici. Pan e colleghi aggregarono 12 studi con 1.240 pazienti su BMJ Open nel 2026 e trovarono una sensibilità del 74% e una specificità del 78%, con la specificità che saliva all'87% negli studi limitati ai pazienti in terapia diuretica, con un basso grado di certezza.

Letti insieme, i numeri suggeriscono che in terapia diuretica i due indici sbagliano in direzioni opposte. Una FENa alta individua la maggior parte dei danni intrinseci ma segnala anche molti pazienti prerenali, mentre una FEUrea alta è più specifica per il danno intrinseco ma ne perde circa la metà. Nessuno dei due sostituisce l'anamnesi, il sedimento urinario e l'andamento della creatinina.

Esempi pratici: interpretare insieme FENa e FEUrea

Due pazienti illustrativi mostrano come FENa e FEUrea possano concordare o meno. Il primo ha uno scompenso cardiaco, ha assunto un diuretico la mattina del prelievo e ha una creatinina in aumento. Il sodio urinario è 80 mmol/L, il sodio plasmatico 136 mmol/L, la creatinina urinaria 60 mg/dL e la creatinina plasmatica 2.4 mg/dL, quindi la FENa è (80 × 2.4) ÷ (136 × 60) × 100 = 192 ÷ 8.160 × 100 = 2.35%, nella fascia indeterminata e sopra il cut-off prerenale dell'1%. Con un azoto ureico urinario di 280 mg/dL e un azoto ureico ematico di 56 mg/dL, la FEUrea è (280 × 2.4) ÷ (56 × 60) × 100 = 672 ÷ 3.360 × 100 = 20%, ben sotto il 35%, il che supporta una causa prerenale nonostante la FENa. Il secondo paziente ha avuto un'ipotensione prolungata, non ha assunto diuretici e presenta cilindri granulosi "muddy brown" all'esame microscopico delle urine. Qui entrambi gli indici puntano nella stessa direzione, verso la necrosi tubulare acuta.

Per il secondo paziente, (70 × 4.2) ÷ (138 × 35) × 100 = 294 ÷ 4.830 × 100 = 6.09%, sopra il 3%, e (420 × 4.2) ÷ (70 × 35) × 100 = 1.764 ÷ 2.450 × 100 = 72%, sopra il 50%. Inserisci i valori di sodio e creatinina di entrambi i pazienti nel calcolatore FENa per verificare la prima colonna.