FENaとFEUrea（FEUN）：患者が利尿薬を使用しているときにどちらを使うか

利尿薬がFENaを狂わせる理由

FENaは、腎臓の灌流が低下しているときに尿細管が濾過されたナトリウムをほぼすべて再吸収することを前提としています。そのため1976年にEspinelは、腎前性高窒素血症で1%未満の値を見出しました。利尿薬はこの関係を断ち切ります。利尿薬は尿細管でのナトリウム再吸収を直接阻害するため、患者の体液量の状態にかかわらずナトリウムが尿中に現れ、腎前性の患者でもFENaが1%を大きく超えることがあります。Carvounisらは、急性腎不全102エピソードを対象とした2002年のKidney Internationalの研究で、この影響の大きさを測定しました。利尿薬を投与されていない腎前性高窒素血症の患者50例のうち、92%でFENaが1%未満でした。利尿薬を投与された腎前性高窒素血症の患者27例では、わずか48%でした。Gotfriedらは2012年のレビューで、これは心不全や肝硬変の患者でよく見られると指摘しています。こうした患者は有効循環血液量が低下している状態で利尿薬を服用していることが多く、まさにそのときに腎前性障害かどうかが問題になるのです。

尿素排泄分画のしくみ

尿素排泄分画（FEUrea）は、FENaと同じ構造で、ナトリウムの代わりに尿素を用います。尿中尿素×血漿クレアチニンを、血漿尿素×尿中クレアチニンで割り、100を掛けます。KaplanとKohnが1992年にAmerican Journal of Nephrologyで提案したもので、事前の利尿薬投与はFENaを妨げる一方、尿素の排泄は依然として体液量の状態を反映するためです。尿素は近位尿細管、ヘンレループ、髄質集合管の尿素輸送体を介した促進拡散によって再吸収されます。体液量が少ないと抗利尿ホルモンが上昇し、排泄される尿素が減ります。Carvounisは、これは主に受動的な力に依存するため、利尿薬の影響を受けにくいと指摘しました。FEUrea 35%以下は腎前性の原因を示唆し、これはKaplanとKohn、そしてCarvounisが用いたカットオフです。Gotfriedのレビューはさらに、FEUrea 50%超は腎性の原因を示唆し、その間の値は判定保留としています。尿素は尿と血漿で同じ単位、すなわち尿素窒素のmg/dLか、尿素のmmol/Lのいずれかにそろえる必要があります。

Gotfriedのレビューは、FEUrea自体の限界を2つ挙げています。サイトカインが尿素輸送体を妨げるため、感染症のある患者では有効性が下がること、そしてFENaもFEUreaも加齢とともに上昇するため、高齢者では標準的なカットオフの信頼性が下がることです。

FEUreaの研究でわかったこと

初期のFEUreaの研究は有望でしたが、その後の研究はそうではありませんでした。KaplanとKohnは6例を前向きに、87例を後ろ向きに検討し、事前に利尿薬が投与されていても、FEUreaの低値は腎灌流低下の感度の高い指標であることを見出しました。Gotfriedのまとめでは、利尿薬を投与された40例のうち39例でFENaが高値でしたが、FEUreaは全例で低値でした。その後Carvounisは2つを前向きに比較しました。FEUreaの平均値は、利尿薬なしの腎前性高窒素血症で27.9%、利尿薬ありで24.5%、急性尿細管壊死では58.6%で、利尿薬を使用している腎前性の患者の89%でFEUreaが35%以下でした。著者らは、特に利尿薬投与後には、FEUreaの低値はFENaより感度と特異度が高いと結論づけました。Pépinらは2007年に99例で逆の結論に達しました。利尿薬使用中のFEUreaは感度79%でしたが特異度はわずか33%で、FENaはそれぞれ58%と81%でした。

これらの研究はデザインが異なります。Carvounisは集中治療室の患者を対象とし、担当の腎臓内科医の診断によって群分けしましたが、Pépinは一過性と持続性の急性腎障害を、クレアチニンが7日以内に基礎値に戻ったかどうかで分類しました。また利尿薬への曝露はさまざまで、利尿薬の投与から尿検体の採取までに長い時間が経っていた可能性があります。

FENaとFEUreaについてメタアナリシスが示すこと

現在、3つのメタアナリシスがFENaとFEUreaの問題を整理していますが、いずれもFEUreaが明確な代替となることを示してはいません。Abdelhafezらは2022年にCJASNでFENaの19研究を統合しました。カットオフ1%では腎性障害に対する感度は90%、特異度は82%で、慢性腎臓病も利尿薬の使用もない乏尿の患者では95%と91%に上がりましたが、利尿薬を使用している患者では特異度が54%に下がりました。同じグループは2024年に、FEUreaの11研究、1,108例を統合しました。利尿薬を使用している244例を対象とした4研究では、腎性障害に対するFEUreaの感度はFENaより低く（52%対92%）、特異度は高い（82%対44%）結果でした。著者らは、利尿薬使用時であってもFEUreaは優れた代替法ではないと結論づけました。Panらは2026年にBMJ Openで12研究、1,240例を統合し、感度74%、特異度78%で、利尿薬使用例のみの研究では特異度が87%に上がることを見出しましたが、確実性は低いとされています。

これらの数値をあわせて読むと、利尿薬使用時には2つの指標が逆方向に誤ることがうかがえます。FENaの高値は腎性障害の大部分を捉えますが、多くの腎前性の患者も拾ってしまいます。一方、FEUreaの高値は腎性障害に対する特異度が高いものの、その約半分を見逃します。どちらも、病歴、尿沈渣、クレアチニンの経過の代わりにはなりません。

計算例：FENaとFEUreaをあわせて読む

2人の例示的な患者で、FENaとFEUreaが一致する場合と一致しない場合を示します。1人目は心不全があり、検体採取の日の朝に利尿薬を服用しており、クレアチニンが上昇しています。尿中ナトリウム80 mmol/L、血漿ナトリウム136 mmol/L、尿中クレアチニン60 mg/dL、血漿クレアチニン2.4 mg/dLなので、FENaは(80 × 2.4) ÷ (136 × 60) × 100 = 192 ÷ 8,160 × 100 = 2.35%で、判定保留の区分にあり、腎前性の1%のカットオフを上回っています。尿中尿素窒素280 mg/dL、血中尿素窒素56 mg/dLでは、FEUreaは(280 × 2.4) ÷ (56 × 60) × 100 = 672 ÷ 3,360 × 100 = 20%で、35%を大きく下回り、FENaにもかかわらず腎前性の原因を支持します。2人目は遷延する低血圧があり、利尿薬は服用しておらず、尿の顕微鏡検査で泥状褐色円柱が見られます。この場合、2つの指標はどちらも同じ方向、すなわち急性尿細管壊死を示しています。

2人目の患者では、(70 × 4.2) ÷ (138 × 35) × 100 = 294 ÷ 4,830 × 100 = 6.09%で3%を上回り、(420 × 4.2) ÷ (70 × 35) × 100 = 1,764 ÷ 2,450 × 100 = 72%で50%を上回ります。最初の列を確認するには、2人のナトリウムとクレアチニンの値をFENa計算ツールに入力してください。