AIで薬物相互作用を安全に確認する方法

薬物相互作用チェッカーは何をするのか？

薬物相互作用チェッカーとは、薬のリストを入力すると、既知の相互作用をもつ組み合わせをすべて返す、編集者が管理するデータベースです。各組み合わせには重症度の評価、作用の簡単な説明、対処に関する注記、参考文献が付きます。薬剤師や処方医が最もよく使う専門家向けのチェッカーは、Lexicomp（現在はWolters KluwerがUpToDate Lexidrugとして販売）、MerativeのMicromedex、Medscape Drug Interaction Checker、Drugs.comのDrug Interaction Checkerです。各項目は編集者が執筆・評価するため、同じ2つの薬からは毎回同じ結果が返ります。これが、薬のリスト全体をスクリーニングするうえでチェッカーが信頼できる理由です。その代わり、チェッカーが示すのは評価であって、目の前の患者に合わせた説明ではありません。また評価の尺度もツールによって異なり、LexidrugはAからXまでの文字を使うのに対し、MedscapeとDrugs.comは名前の付いた段階を使います。以下の4つのツールについては、それぞれのサイトで各社が自社のチェッカーをこのように説明しています。

• Lexidrug（Lexicomp）：処方薬と一般用医薬品、天然物、食品とアルコール、薬物アレルギーをスクリーニングします。各組み合わせにはリスク評価が付きます。A（既知の相互作用なし）、B（対応不要）、C（治療をモニタリング）、D（治療の変更を検討）、X（併用を避ける）で、対処に関する助言と裏づけとなる参考文献が添えられます。
• Micromedex：Drug Interactionsタブで、商品名または一般名で薬を追加でき、アレルギーも追加できます。Merativeによると、薬物-薬物、薬物-食品、薬物-エタノール、薬物-臨床検査、薬物-タバコ、薬物-妊娠、薬物-授乳の相互作用を確認でき、現在のMicromedexはAIを活用した検索と、自然言語で入力した質問に答えるアシスタントも提供しています。
• Medscape Drug Interaction Checker：処方薬、一般用医薬品、ハーブサプリメントを一度に最大30種類まで確認でき、結果をContraindicated（禁忌）、Serious（代替薬を使用）、Monitor Closely（慎重にモニタリング）、Minor（軽微）に分類します。
• Drugs.com Drug Interaction Checker：相互作用をMajor（重大）、Moderate（中等度）、Minor（軽微）で評価し、一般向けと専門家向けの表示があります。さらに食品や生活習慣との相互作用、疾患との相互作用、治療薬の重複も示します。

AIは薬物相互作用のどこで役立つのか？

AIが薬物相互作用で役立つのは、チェッカーが終わるところ、つまり説明の部分です。医療情報源を検索するAIモデルは、警告が出た組み合わせを取り上げて、その機序（どのシトクロムP450酵素が阻害または誘導されるのか、どのトランスポーターが関与するのか、どの薬力学的作用が加わるのか）、添付文書の相互作用と禁忌の項に何が書かれているのか、現在の診療ガイドラインが何を推奨しているのか、どの症状と検査値をモニタリングすべきか、そして問題を避けられる代替薬は何かを説明できます。AIはまた、チェッカーには答えられない追加の質問にも答えられます。たとえば、腎機能が低下した患者ではその相互作用がより重要になるのか、クラス効果が関連する薬にも当てはまるのか、一方の薬を中止した後どのくらい相互作用が続くのか、といった質問です。患者に服薬指導をする薬剤師、継続処方を見直す一般医、病棟回診中の処方医にとって、これは重症度の文字を、自分が理解したうえでの判断に変えてくれます。ただし、これが役立つのは、各記述がその元となった情報源にリンクしている場合に限られます。

AIでうまくいく質問は、「なぜ」や「次に何をするか」から始まるものです。たとえば次のような質問です。

• クラリスロマイシンはなぜシンバスタチンと相互作用するのか、また影響を受けにくいスタチンはどれか？
• 直接経口抗凝固薬と強いCYP3A4およびP糖タンパク質阻害薬の併用について、添付文書には何と書かれているか？
• ACE阻害薬とスピロノラクトンを併用する際には、何をモニタリングすべきか？

AIはどこで誤りうるのか？

薬物相互作用についてAIが誤る主なパターンは2つあります。どの情報源にも書かれていないことを述べてしまうことと、答えを左右する背景を見落とすことです。記憶に頼って答える汎用チャットボットは、相互作用をでっち上げたり、実在する相互作用を見落としたり、重症度を誤って評価したり、存在しない参考文献を引用したりすることがあり、回答のどこを見てもどれがそうなのかは分かりません。抗菌薬を含む414件の処方を対象とした2023年のCureusの研究では、Lexicompデータベースが90件、Google Bardが68件の薬物間相互作用を検出しましたが、リスク評価に関する両者の一致はほぼゼロでした（kappa 0.01）。背景の見落としはさらに気づきにくいものです。一般論としては正しい記述でも、AIが患者の年齢、腎機能や肝機能、他の服用薬、あるいはどの製品やどの国のことかを知らなければ、その患者にとっては誤りになりえます。専用のデータベース同士でさえ見解は分かれます。2022年のFrontiers in Pharmacologyの研究では、Stockley's、Drugs.com、MediQで重症度が一致したのは1,684件の相互作用のうち55件（3.3%）だけでした。

特に注意すべき誤りは次のとおりです。

• でっち上げの参考文献。本物のように見えても、どこにもつながらない、あるいは別のことが書かれたページにつながる引用。
• クラスのルールをそのクラスのすべての薬に当てはめること。以下のフルオキセチンの例が示すように、相互作用はクラスではなく個々の薬によって異なることがよくあります。
• 他の国の商品名。同じ商品名でも、市場によって含まれる成分が異なることがあります。
• 古い情報。添付文書は改訂されるものであり、モデルの学習データがその改訂より前のものである可能性があります。

AIで薬物相互作用を安全に確認するには？

AIで薬物相互作用を安全に確認するには、AIの回答を結論ではなく、確認すべき手がかりとして扱います。すべての記述について情報源を求め、各文をその元となったページにリンクするツールを選びましょう。そのうえで一次資料を開きます。FDAのWebサイトやDailyMedにある米国の処方情報（Prescribing Information）では、相互作用は第7項（Drug Interactions）、禁忌は第4項、警告は第5項にあります。electronic medicines compendium（EMC）やEMAのWebサイトにある英国とEUの製品概要（SmPC）では、相互作用は4.5項、禁忌は4.3項にあります。次に、Lexidrug、Micromedex、Medscape、Drugs.comなどの専用チェッカー、英国で診療している場合はBNFの相互作用のページで、その組み合わせを照合します。情報源同士で見解が分かれる場合は、最新の地域の情報源と自分の臨床判断に従ってください。以下の手順は、これを順序立ててまとめたものです。

1. AIに背景を伝える。一般用医薬品やハーブ製品を含め、すべての薬を一般名で挙げ、年齢、妊娠の有無、腎機能と肝機能、そして国を加えます。
2. 情報源を求める。薬同士が相互作用するかどうかだけでなく、添付文書と関連するガイドラインに何が書かれているかを尋ねます。
3. 添付文書の該当項目を自分で読む。同じ薬、同じ患者群について、引用されたページに回答と同じことが書かれているかを確認します。
4. 専用チェッカーで照合する。カルテ上の他の相互作用も拾えるように、質問した組み合わせだけでなく、服用薬のリスト全体をチェックします。
5. 用量は処方情報から確認する。用量調整はすべて、AIの回答ではなく、最新の添付文書、施設の採用薬情報、処方医に基づいて行います。

代表的な2つの相互作用とは？

良いAIの回答が何を説明すべきかは、代表的な2つの相互作用で分かります。ワルファリンと一部の抗菌薬、そして選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）とモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）です。ワルファリンとST合剤（コトリモキサゾール）またはメトロニダゾールの相互作用は薬物動態学的相互作用で、一方の薬が体内のもう一方の薬の量を変えるものです。SSRIとMAOIの相互作用は薬力学的相互作用で、2つの薬が同じ作用、ここではセロトニン活性を上乗せするものです。どちらの相互作用も米国の添付文書に記載されており、主要なチェッカーはすべてこれらに警告を出します。そしてどちらにも、汎用AIの回答が見落としうる細部があります。ワルファリンでは影響がINRに現れるため、答えは併用を避けることと同じくらいモニタリングに関わります。SSRIでは、フルオキセチン中止後に必要な待機期間が他のSSRIよりはるかに長くなります。以下の説明は機序のレベルにとどめ、元となった添付文書にリンクしています。

ワルファリンと抗菌薬

ワルファリンは2つの光学異性体の混合物で、より強力なS-ワルファリンは主に肝臓の酵素CYP2C9によって代謝されます（R-ワルファリンはCYP1A2とCYP3A4による）。DailyMedのCoumadinの添付文書は、CYP2C9阻害薬としてST合剤、メトロニダゾール、フルコナゾールを挙げ、これらの酵素の阻害薬がワルファリンの曝露量を増やしてINRを上昇させうることを説明し、こうした薬をワルファリンと併用する場合はINRを綿密にモニタリングするよう勧めています。INRが高いほど出血のリスクは高くなります。酵素誘導薬は逆に働き、リファンピシンはワルファリンの代謝を速めてINRを低下させることがあります。この添付文書はまた、薬物動態試験ではワルファリン濃度への一貫した影響は示されていないものの、抗菌薬や抗真菌薬全般でINRの変化が報告されていることにも触れています。つまり、感染症、体調不良、食事の変化も考慮すべき要素です。

SSRIとMAOI

SSRIをMAOIと併用すると、セロトニン症候群を起こすことがあります。これはセロトニン活性が過剰になる、生命を脅かしうる状態で、精神状態の変化（焦燥やせん妄など）、自律神経の不安定（頻脈や高体温など）、神経筋症状（振戦、ミオクローヌス、反射亢進など）を伴います。DailyMedのProzacの添付文書は、精神疾患の治療を目的としたMAOIをフルオキセチンと併用すること、またはフルオキセチン中止後5週間以内に使用すること、そしてそのようなMAOIの中止後14日以内にフルオキセチンを開始することを禁忌としています。フルオキセチン後の待機期間が長いのは、フルオキセチンとその活性代謝物であるノルフルオキセチンの半減期が長いためです。同じ添付文書は、MAOIでもある抗菌薬のリネゾリド、またはメチレンブルーの静注で治療中の患者にはフルオキセチンを開始しないよう記載しています。すべてのSSRIに同じ待機期間を当てはめる回答は、フルオキセチンという例外を見落としています。

AskMedは薬物相互作用の質問にどう答えるのか？

AskMedは、回答を書く前に検索した情報源をもとに薬物相互作用の質問に答え、各記述をその元となった情報源にリンクします。AskMedは、医師、看護師、薬剤師、医学生、研究者のためのAI医療リファレンスアプリで、iPhone、iPad、Android、Webで利用できます。添付文書の情報源はFDAとDailyMedで、各国独自の商品名については、EMAや英国のmedicines.org.ukなど各国の公式医薬品レジストリも参照し、その製品が掲載されたページが見つからない場合ははっきりそう伝えます。薬に関する回答は、診療ガイドラインや学術誌とあわせて、その薬の分類、作用機序、用途、よくある副作用と重篤な副作用、相互作用する薬の名前、禁忌、モニタリングを網羅するように作られています。情報源同士で見解が分かれる場合は、回答でその旨を示し、どちらのエビデンスがより強いかを述べます。検索で使える医療情報源が見つからない場合、AskMedは記憶に頼って答えるのではなく、その旨を伝えます。AskMedは相互作用データベースではないため、チェッカーとあわせて、相互作用を理解し確認するために使ってください。

• 用量は示さない。AskMedは、薬の用量、用量計算、スケジュールを一切示しません。相互作用がある場合も含め、用量の決め方と調整の考え方を数値なしで説明し、正確な用量は最新の処方情報と担当の臨床医に従うよう添えて締めくくります。
• ソースフィルター。情報源の種類（学術誌、ガイドライン、添付文書、リファレンス）をオン・オフでき、回答が引用する情報源の数を3〜12件の範囲で選べます。
• 服用薬のリスト。PDFや画像を添付すると、AskMedはそこに含まれる薬の名前を挙げて説明します。含量やスケジュールは繰り返しません。
• フィードバック。情報源に回答と同じことが書かれていない場合は、低評価ボタンをタップして「情報源が一致しない」を選んでください。

詳しくはAskMedの回答のしくみをご覧ください。

ブラウザで使うWeb版