HOMA-IR（HOMA-R）の正常値：単一の数値がない理由

HOMA-IRに正常値・基準値はある？

HOMA-IRには、すべての人に当てはまる単一の正常範囲はありません。Matthewsらが1985年にDiabetologiaで発表したhomeostasis model assessmentは、1つの基準点を定めています。35歳未満の標準体重の健常者に、インスリン抵抗性1、β細胞機能100%が割り当てられています。HOMA-IRは空腹時インスリン（µU/mL）× 空腹時血糖（mmol/L）÷ 22.5で計算されるため、値が2ならモデルはその基準の2倍のインスリン抵抗性を推定していることになります。論文は正常の上限やインスリン抵抗性を定義するカットオフを示していません。それらはその後の研究で、それぞれの集団について示されてきました。下記の研究のうち真の基準区間を設定した唯一の研究は、健康な日本人成人2,153人で0.4〜2.4としました。ほかの研究は、健常群の75パーセンタイルや90パーセンタイル、集団の上位5分の1、メタボリックシンドロームを最もよく予測する値を使い、1.85から3.80までの答えを得ています。

発表されたHOMA-IR研究の結果

発表されたHOMA-IRのカットオフが異なるのは、各研究が異なる集団で少しずつ異なる問いに答えたためです。Yamadaらは、空腹時血糖100 mg/dL未満、BMI 25未満の20〜79歳の健康な日本人成人2,153人を対象に基準区間を0.4〜2.4とし、日本人のインスリン抵抗性の妥当な指標として2.5以上を提案しました。バレンシアのAscasoのグループは、正常な糖代謝を持つ成人65人で75パーセンタイルを2.6としました。イタリアのBruneck研究は、代謝疾患のない非肥満成人225人で上位5分の1の下限である2.77を使いました。ブラジルのBRAMS研究は、健康な成人297人で90パーセンタイルを2.7超とし、2.3超がメタボリックシンドロームを最もよく識別しました。成人2,459人を対象としたスペインのEPIRCE研究は、90パーセンタイルで3.46、メタボリックシンドロームでは2.05とし、テキサス州のメキシコ系アメリカ人成人1,854人を対象としたQuの研究は3.80としました。

研究によってHOMA-IRのカットオフが異なる理由

HOMA-IRのカットオフが異なる主な理由は4つあります。方法、集団、インスリン測定法、モデルの版です。最も影響が大きいのは方法です。EPIRCE研究では、同じスペイン人成人2,459人で、90パーセンタイルでは3.46、メタボリックシンドロームで設定すると2.05の閾値となり、著者らは年齢が非糖尿病の女性ではHOMA-IRの精度を変えたが、男性では変えなかったことを見出しました。インスリン抵抗性はよくあるものなので、集団も影響します。Quらは、メキシコ系アメリカ人のサンプルの39.1%でHOMA-IRが3.80を超えたことを見出し、その結果がよく使われる臨床的なカットオフ2.60と大きく異なると指摘しました。結果が標準化されていないため、インスリン測定法も影響します。Manleyのグループは、11の市販インスリン測定法が同じ検体で2倍の差の値を出すことを見出しており、HOMA-IRはインスリンに比例して上昇します。

インスリンの単位がさらにばらつきを加えます。インスリンをpmol/Lで報告する検査室は、係数6または6.945でµU/mLに換算します。Knoppらは6.00が正しく、6.945ではインスリンが約15%少なく報告されると主張しています。モデルの版も影響します。オックスフォードのグループがその後公開したコンピューターモデルHOMA2は、1985年の式とは異なる値を出します。BRAMSでは、90パーセンタイルのカットオフはHOMA1-IRで2.7、HOMA2-IRで1.8でした。一方の版のカットオフをもう一方に当てはめることはできません。

空腹時の検体でHOMA-IRの結果はどう変わるか

HOMA-IRは空腹時の定常状態の値で定義されているため、採血の条件が結果を変えます。1985年モデルは、空腹状態で血糖とインスリンのフィードバックループが落ち着く基礎血糖と基礎インスリンを読み取ります。Matthewsらは、インスリンはパルス状に分泌され、ストレスの影響も受けるため、安静にした人で15分間にわたって空腹時インスリンを測定するよう勧め、5分間隔で3回採血すると精度が上がると書いています。外来で採取した1回の空腹時検体は、その人のインスリン抵抗性やβ細胞機能の信頼できる指標にはなりにくいとも付け加えています。夜間の基礎血糖は起床後に採取した空腹時検体よりわずかに低いこと、運動や、インスリンとして測定されるプロインスリンも測定値に影響しうることも指摘しています。カットオフを設定した研究も空腹時の検体を使っており、たとえばAscasoのグループは一晩12時間の絶食後に採血しました。

食後に採取した検体は空腹時の値ではなく、HOMA-IRをそこから計算すべきではありません。HOMA-IR計算ツールは、両方の値が同じ空腹時の検体によるものと想定しています。

指標としてのHOMA-IRの限界

HOMA-IRは集団の指標としては優れていますが、個人の指標としては不正確です。1985年の論文では、正常者12人と2型糖尿病患者11人で、正常血糖クランプで測定したインスリン抵抗性と相関し（Rs = 0.88）、その後Bonoraらは、さまざまな耐糖能の115人でクランプによるブドウ糖処理量との相関を−0.820と報告し、空腹時の検体しかない大規模研究や疫学研究ではHOMAを信頼して使えると結論づけました。しかし、同じ人での繰り返し推定の変動係数はインスリン抵抗性で31%、β細胞機能で32%で、著者らはこの低い精度が使用を制限すると書いています。インスリン測定法にも独自の誤差があります。Millerらは、10の市販測定法のうち7つが、検体の36%〜100%で質量分析の基準法と15.5%を超えて異なることを示しました。

1985年モデルは糖尿病のない人と食事療法のみで治療中の2型糖尿病の人で作成・検証されており、インスリン注射をしている人では検証されていません。Wallace、Levy、Matthewsは、2004年にHOMAが500以上の論文で報告されていることに触れ、コホート研究や疫学研究を適切な使い方、β細胞機能を単独で測ることを不適切な使い方として挙げています。計算ツールがHOMA-IRの横に表示するHOMA-%Bは、HOMA-IRと合わせて読んでください。

計算例：1つのHOMA-IRの結果と複数のカットオフ

この計算例は、HOMA-IRの結果を似た集団の研究と照らして読む必要がある理由を示します。数値は説明用で、手計算で確認しています。ある成人の空腹時血糖は90 mg/dL（5.0 mmol/L）、空腹時インスリンは10 µU/mL（係数6で60 pmol/L）です。HOMA-IRは10 × 5.0 ÷ 22.5 = 2.22で、10 × 90 ÷ 405と同じです。HOMA-%Bは20 × 10 ÷（5.0 − 3.5）= 133%です。1985年の基準値1.0と比べると、モデルは若年・標準体重の成人の2倍強のインスリン抵抗性を推定しています。発表されたカットオフと比べると、答えは研究によって異なります。この値は日本の基準区間0.4〜2.4の範囲内で、Ascasoのスペインの研究の2.6、Bruneckの2.77、3.46と3.80の閾値を下回りますが、EPIRCEのメタボリックシンドロームの閾値2.05は上回ります。

同じインスリンが60 pmol/Lと報告され、6ではなく6.945で換算されていたら、8.6 µU/mLとなりHOMA-IRは1.92で、この表のどのインスリン抵抗性のカットオフも下回ります。この差は単位の問題だけによるものです。HOMA-IR計算ツールでほかの値も試せます。